A menudo existe una feroz rivalidad entre los dos equipos más fuertes de una liga nacional, y este es particularmente el caso en La Liga, donde el partido entre Real Madrid y Barcelona se conoce como "El Clásico". Desde el inicio de las competiciones nacionales, los clubes fueron vistos como representantes de dos regiones rivales en España, Cataluña y Castilla, así como de las dos ciudades. La rivalidad refleja lo que muchos consideran las tensiones políticas y culturales sentidas entre catalanes y castellanos, vistas por un autor como una recreación de la Guerra Civil Española. A lo largo de los años, el récord del Real Madrid y el Barcelona es de 96 victorias para el Madrid, 96 victorias para el Barcelona y 51 empates..

Durante las dictaduras de Miguel Primo de Rivera (1923-1930) y especialmente de Francisco Franco (1939-1975), todas las culturas regionales fueron suprimidas. Todos los idiomas hablados en territorio Español, excepto el propio Castellano, fueron prohibidos oficialmente. Simbolizando el deseo de libertad del pueblo Catalán, el Barcelona se convirtió en "Más que un club" ("Més que un club") para los catalanes. Según Manuel Vázquez Montalbán, la mejor forma de que los catalanes demuestren su identidad era fichar por el Barcelona. Era menos arriesgado que unirse a un movimiento antifranquista clandestino y les permitió expresar su disidencia. Durante el franquismo, sin embargo, el Barcelona obtuvo beneficios por su buena relación con el dictador a nivel de gestión, incluso otorgándole dos premios.

Por otro lado, el Real Madrid era ampliamente visto como la encarnación del centralismo opresivo soberano y el régimen fascista a nivel de gestión y más allá: el Santiago Bernabéu, el ex presidente del club que da nombre al estadio del Real Madrid, luchó en el lado nacionalista durante el Guerra civil Española. Durante la Guerra Civil Española, sin embargo, miembros de ambos clubes como Josep Sunyol y Rafael Sánchez Guerra sufrieron a manos de los franquistas.

Durante la década de 1950, la rivalidad se agravó aún más cuando surgió una polémica en torno al traspaso de Alfredo Di Stéfano, quien finalmente jugó en el Real Madrid y fue clave para su posterior éxito. La década de 1960 vio la rivalidad llegar al escenario europeo cuando se enfrentaron dos veces en una polémica eliminatoria de la Copa de Europa, con el Madrid recibiendo un trato desfavorable por parte del árbitro. En 2002, el encuentro europeo entre los clubes fue denominado el "Partido del Siglo" por los medios españoles, y la victoria del Madrid fue vista por más de 500 millones de personas. Un partido intenso que está marcado por su indisciplina, además de memorables celebraciones de goles de ambos equipos, que a menudo implican burlarse del rival. Ejemplos notables de esto ocurrieron en octubre de 1999 cuando Raúl silenció a la multitud hostil de 100.000 aficionados del Barcelona cuando marcó y luego celebró su gol llevándose un dedo a los labios como para decirles que se callaran.

El vecino más cercano del club es el Atlético de Madrid, una rivalidad que comparten los aficionados de ambos equipos de fútbol. Aunque el Atlético fue fundado por tres estudiantes vascos en 1903, se le unieron en 1904 miembros disidentes del Madrid FC. Las tensiones aumentaron aún más después de que el Atlético se fusionó con el equipo de fútbol de la fuerza aérea española (y por lo tanto pasó a llamarse Atlético Aviación), y en la década de 1940, el Atlético fue percibido como el equipo preferido del régimen de Franco antes de deleitarse con el éxito europeo del Real en la década de 1950. Además, la afición del Real provenía inicialmente de las clases media y alta, mientras que la afición del Atlético provenía de la clase trabajadora. Hoy, sin embargo, estas distinciones son en gran parte borrosas. Se enfrentaron por primera vez el 21 de Febrero de 1929 en la tercera jornada del primer Campeonato de Liga en el ex Chamartín. Fue el primer derbi oficial del nuevo torneo y la Real ganó 2-1.

La rivalidad ganó atención internacional por primera vez en 1959 durante la Copa de Europa cuando los dos clubes se enfrentaron en la semifinal. El Real ganó el partido de ida por 2-1 en el Bernabéu, mientras que el Atlético ganó por 1-0 en el Metropolitano. El empate fue a una repetición, que Real ganó 2-1. El Atlético, sin embargo, se vengó un poco cuando, liderado por el ex entrenador del Real Madrid José Villalonga, derrotó a sus rivales de la ciudad en dos finales consecutivas de la Copa del Generalísimo en 1960 y 1961.

Existe otra rivalidad menor entre el Real Madrid y el Athletic de Bilbao. Esto se conoce como El Viejo Clásico, así llamado porque los dos clubes dominaban en la primera mitad del siglo XX, enfrentándose en nueve finales de Copa del Rey, incluida la primera en 1903. Hasta el 10 de Diciembre de 2011, este partido fue el más jugado en la historia del fútbol español, cuando fue superado por El Clásico.

El Athletic de Bilbao, que opera con una política de utilizar únicamente jugadores locales, hace tiempo que dejó de ser un rival competitivo de clubes como el Real Madrid, que recorre el mundo en busca de los mejores talentos; los Leones no han recogido trofeos importantes desde 1984 y ganaron solo dos de los 26 partidos entre los equipos de 2005-06 a 2016-17. Sin embargo, los partidos siguen muy disputados debido a su importancia histórica y cultural, con algunos paralelos con el aspecto político de la rivalidad Barcelona/Cataluña, ya que el Athletic es el club más grande de la región Vasca.

El Real Madrid y el Bayern de Múnich de Alemania son dos de los clubes más exitosos en la competición de la Champions League de la UEFA/Copa de Europa, el Real ganó t rece veces y el Bayern ganó seis veces. Aunque nunca se han enfrentado en una final, Real Madrid vs Bayern es el partido que históricamente se ha jugado con más frecuencia en la Champions League/Copa de Europa con 26 partidos (12 victorias para el Madrid, 11 victorias para el Bayern, con 3 empates), con varios incidentes polémicos ocurrieron debido a la gran importancia de la mayoría de sus reuniones. Los seguidores del Real Madrid a menudo se refieren al Bayern como la "Bestia negra".

Durante la década de 2010, los dos equipos se enfrentaron en las semifinales de la Champions League de 2011-12, que terminaron 3-3 en el global (el Bayern ganó 3-1 en los penaltis tras la prórroga, pero perdió la final en su propio estadio), y luego en la misma etapa en la edición 2013-14 con el Real Madrid ganando 5-0 en el global en su camino a ganar la competición. También fueron empatados en los cuartos de final de 2016-17; El Real Madrid ganó 6-3 en el global y posteriormente levantó el trofeo. Al año siguiente, se enfrentaron en las semifinales, y el Real Madrid volvió a progresar 4-3. Hasta la temporada 2018-19, cuando fueron derrotados dos veces en Madrid por un margen de tres goles, la mayor derrota del Real Madrid en casa en la Liga de Campeones había sido ante el Bayern el 29 de Febrero de 2000, 2-4.

Otro partido que se juega a menudo en la Copa de Europa/Champions League es Real Madrid vs Juventus, el club Italiano más condecorado. Se han enfrentado en 21 partidos y tienen un balance casi perfectamente equilibrado (9 victorias para la Juventus, 10 victorias para el Real Madrid, 2 empates), además de casi la misma diferencia de goles (el Madrid adelanta 26 a 25).

Su primer encuentro fue en la Copa de Europa de 1961-62, que el Real Madrid ganó 3-1 en una repetición celebrada en París. En los cuartos de final de 1995-1996, la Juventus se impuso 2-1 y se alzó con el trofeo. En la final de la Champions League de la UEFA de 1998 entre los equipos en Ámsterdam, el Real Madrid ganó 1-0. Se volvieron a encontrar en las semifinales de la UEFA Champions League 2002-03, cuando ambos clubes estaban en sus respectivas 'eras doradas'; La Juventus ganó 4-3 en el global. En ese momento, el centrocampista estrella Zinedine Zidane, que jugó para los Bianconeri en la final de 1998, se había mudado de Turín a Madrid en un contrato récord mundial de 77 millones de euros.

En las semifinales de la UEFA Champions League 2014-15, el exjugador del Real Madrid Álvaro Morata anotó un gol en cada partido para llevar a la Juventus a la final, ganando 3-2 en el global. Se enfrentaron de nuevo en la final de la UEFA Champions League de 2017 en Cardiff, que el Real Madrid ganó por 4-1. El Portugués Cristiano Ronaldo marcó dos goles en el partido y fue nombrado mejor jugador del partido.